Lahir dan dibesarkan di Gelsenkirchen, Ozil memulai karir klub seniornya bermain untuk klub kampung halaman Schalke 04, sebelum menandatangani kontrak dengan Werder Bremen pada tahun 2008, pada usia 19 tahun.
Pada tahun 2013, Ozil menjadi subjek rekor transfer sepak bola asosiasi klub saat ia menandatangani kontrak dengan Arsenal dengan nilai transfer hingga £42,5 juta (€50 juta), menjadi pemain Jerman termahal yang pernah ada pada saat itu.
Setelah memenangkan DFB-Pokal di musim pertamanya, penampilan individunya menyebabkan kepindahan ke Real Madrid pada tahun 2010. Di sana, dia membantu klub memenangkan gelar La Liga, dan menduduki peringkat pertama dalam assist liga selama tiga musim berturut-turut.
Di Inggris, ia memenangkan tiga Piala FA dan membantu mengakhiri kekeringan trofi Arsenal selama sembilan tahun, sekaligus mencatatkan assist terbanyak kedua (19) dalam satu musim Liga Premier.
Pada tahun 2021, Ozil bergabung dengan Fenerbahce dengan status bebas transfer; setelah kontraknya dengan klub diputus pada tahun 2022, ia menandatangani kontrak dengan İstanbul Başakşehir, sebelum pensiun pada tahun 2023.